Apa yang dikenali sebagai Perang Itali 1536–1538, Françis telah menyerang Piedmont, dan berjaya mendapatkan wilayah yang luas, telah disekat oleh Genoa, sebuah sekutu kepada Charles V. Tambahan lagi, Françis tidak dapat meletakan semua sumber-sumber beliau semasa menyerang kota ini kerana pada masa yang sama harus mengekang serangan Charles V ke atas Provence. Pada masa yang sama, Süleyman tidak bersedia untuk terlibat dalam serangan berskala besar ke atas Kerajaan Beraja Naples oleh itu tidak memberi sebarang bantuan kepada Françis. Tentera Uthmaniyah mendarat di Otranto daripada kem mereka di Valona pada 23 Julai, 1537 tetapi ditarik keluar semula dalam masa sebulan selepas Sulaiman mendapat tahu Françis tidak akan menyerang Lombardy. Bagaimanapun, pendaratan dan serangan tentera Uthmaniyah di Apulia dan kehadiran armada laut besar Uthmaniyahdi Selat Otranto menghasilkan kebimbangan di Rome yang mana kemungkinan serangan berskala besar akan dibuat.

Pengepungan Corfu 1537

Kebimbangan ini semakin jelas apabila berlakunya sebuah pertempuran kecil dengan Andrea Doria, Uthmaniyah dengan segera mengepung Pulau Corfu milik Venice di Adriatik (Pengepungan Corfu 1537), oleh itu membatalkan perjanjian damai yang ditandatangani dengan Venice pada tahun 1502. Di Corfu, Uthmaniyah berdepan dengan tentangan hebat dan pertahanan yang direka khusus untuk bertahan daripada artileri Uthmaniyah. Kepungan ini bertahan kurang daripada dua minggu di mana Sulaiman kemudian mengundurkan pasukan tentera beliau dan menghabiskan musim sejuk di Adrianople.

Peristiwa ini menyebabkan Paus Paul III menubuhkan sebuah Liga Suci (1538) untuk melawan dan menghalang serangan Uthmaniyah yang dijangka akan berlaku pada tahun berikutnya. Melalui diplomasi gigih, Paus berjaya menghentikan perang di antara Charles V dan Françis I dengan Perdamaian Sementara Nice dan berjaya mendapatkan sokongan Charles. Venice juga menyertai liga ini tetapi hanya selepas perdebatan panjang di senat.

Persediaan Uthmaniyah

Armada Uthmaniyah semakin kuat dari segi saiz selain cekap pada kurun ke-16. Ia kini diketuai oleh seorang bekas lanun yang kini menjadi laksamana Hayreddin Barbarossa Pasha. Pada muzim panas tahun 1538, Uthmaniyah mengalih perhatian mereka kepada wilayah yang masih dikuasai oleh Venice di Laut Aegea dengan menawan pulau-pulau Andros, Naxos, Paros, dan Santorini, selain merampas dua buah penempatan terakhir Venice di Peloponnese Monemvasia dan Navplion. Fokus Uthmaniyah selepasnya adalah Adriatik. Di sini, kawasan di mana orang Venice menganggap kawasan perairan mereka, Uthmaniyah dengan menggabungkan pasukan laut mereka dan tentera darat di Albania, berjaya menakluk sebuah jaringan kubu-kubu di Dalmatia dan secara rasminya menjamin kekuasaan mereka. Pertempuran yang paling penting iaitu Pertempuran Préveza. Selepas menawan Kotor, komander tertinggi tentera laut Liga Suci, seorang Genoa; Andrea Doria berjaya memerangkap armada tentera laut Barbarossa di Teluk Ambracia. Ia bagaimanapun memberi kelebihan kepada Barbarossa kerana beliau memiliki sokongan daripada Tentera Darat Uthmaniyah di Préveza sementara Doria tidak dapat mengetuai serangan umum kerana bimbang artileri Uthmaniyah, dan menunggu di laut terbuka. Akhirnya, Doria memberi arahan untuk berundur pada masa Barbarossa membuat serangan yang memberi kemenangan besar kepada Uthmaniyah. Peristiwa semasa pertempuran ini, selain peristiwa semasa Pengepungan Castelnuovo (1539) menghentikan sebarang rancangan oleh Liga Suci untuk membawa Uthmaniyah berperang dalam wilayah mereka sendiri dan mamaksa Liga Suci untuk berbincang bagi menamatkan perang. Perang ini menyakitkan bagi Venice kerana mereka telah kehilangan banyak wilayah di luar Venice selain membuktikan bahawa mereka tidak mampu untuk menentang Tentera Laut Uthmaniyah yang bersendirian.